尼可霉素提取工艺定量分析方法研究

　　[摘要]生物提取技术的不断发展，为各种药物的提取技法的创新提供了有利的条件，使得药物的提取工艺迈向了一个新的台阶，取得了更高程度的发展。西方发达国家近年一直在对尼可霉素药物进行提取研究，尼可霉素类药物有很强的的抗真菌性，是现代医学发展中急需的药物。西方国家运用先进的生物技术手段对尼可霉素进行研究，运用定量分析方法对其所含有的成分进行详细的分析，以期为世界医药的发展做出更大的贡献。

　　[关键词]尼可霉素；提取工艺；定量分析法

　　中图分类号：TQ458 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）04-0384-01

　　尼可霉素是现代微生物技术研究的伟大成果，其对于世界医疗药物的发展具有特殊的作用。在当前世界健康状况的普查中，人们感染真菌的几率逐渐上升，这些真菌对人们的生命安全造成了极大的威胁。而尼可霉素具有强力的抗菌作用，其被应用于药物当中，可有效减少真菌感染率，从而保障人们的身体健康。在目前的药物研究中，尼可霉素是研究的重点，其独特的作用对世界制药业的发展具有重要的意义。

　　1、尼可霉素的组分与提取

　　尼可霉素类药物的主要成分为X和Z，核心期刊目录2014这两种成分都是由别呋喃糖醛酸衍生发展而来。尼可霉素的提取是利用链霉菌的发酵液来进行成分的分离，以取得高纯度的尼可霉素，在进行尼可霉素提取的过程中，主要使用的提取方法是微生物提取技术方法。尼可霉素中的两种组成成分X和Z，都具有极强的抗菌作用，能够有效的杀死昆虫。其这种强大的抗菌作用和杀虫作用，在生活中和生产中都发挥着重要的作用。但是，这种抗菌作用对于哺乳动物和蜜蜂来说就没有太大的影响，而且其很容易在空气中挥发，在接触到外界环境时，很容易分解为其他的物质。因此，现在的尼可霉素类药物一般应用在农业上，作为有效的杀虫剂使用。而在医学上主要是应用在抗深部真菌的药物当中。

　　尼可霉素的组成成分中，Z对真菌具有着独特的抵抗效用。就当前的研究结果显示，Z的成分主要为几丁质合成酶，这种几丁质可以对真菌细胞壁进行有效的阻隔，从而防止真菌细胞壁受到感染。但是就实际使用效果来说，Z会造成真菌细胞膜的膨胀，使得真菌细胞膜承受巨大的拉力，最终导致细胞膜破裂，对真菌具有极强的杀伤力，人们服用尼可霉素类药物可有效的抵抗真菌的感染，减少真菌所带来的各种疾病，从而保障人们的身体健康。但是，在进行Z的使用时，要注意结合具体的情况进行合理的选择，在人体服用的时候，要严格遵照使用的原则，这样能够有效的减少副作用，使得尼可霉素的抗菌效果得到更好的发挥，从而保障人们的身体健康。然而尼可霉素对哺乳动物、蜜蜂和植物的毒副作用较小，其对于动植物的健康生长不构成威胁，因此其被广泛应用于生产和生活中。就目前的临床使用的抗菌类药物而言，其更具有优越性。

　　尼可霉素的抗菌性是由圈卷产色链霉菌发展得来的，其结构类似于几丁质合成酶的天然底物UDP-N一乙酰葡萄糖胺的结构，其具有很强的竞争性，对于特定的酶活性具有超强的抑制作用。几丁质是构成真菌和酵母细胞壁的重要成分，而尼可霉素中含有大量的几丁质，所以尼可霉素具有强力的抗菌作用，能够起到杀死昆虫和螨虫的良好效用。而且这种物质在空气中很容易分解，对于哺乳动物和植物没有毒害效果，又具有高强度的抗菌性能，所以现在的医疗卫生界普遍认为尼可霉素是现今所发现的最有效的抗菌元素。各国的相关研究人员都投入大量的精力对尼可霉素进行研究，在其他物质中提取高纯度的尼可霉素，并且加大资金投入，大量生产尼可霉素类药物，在生产和生活中广泛应用。

　　抗生素的产量与抗生素生物合成基因簇的拷贝数在一定范围内成正相关性。为了提高尼可霉素的产量，通过Red/ET技术在整合型载体PSET152上构建了尼可霉素生物合成全基因簇，并将其通过接合转移导人圈卷产色链霉菌基因组中，获得了含有两个拷贝的尼可霉素生物合成基因簇的高产工程菌株一Dnik，该菌株遗传稳定，尼可霉素产量增加约4倍。qRT-PCR.分析表明，在Dnik中尼可霉素途径特异性调控基因sanG和结构基因sanF的转录水平皆高于野生型，暗示尼可霉素生物合成基因簇的高效表达是导致尼可霉素产量提高的主要原因。

　　尼可霉素X和Z是圈卷产色链霉菌所产生的尼可霉素的主要组分，二者是同分异构体，很难进行分离和纯化。尼可霉素Z组分能有效地杀灭多种人体病原真菌，是一种很有潜力的医用抗生素，通过研究了不同前体对尼可霉素Z组分产量的影响，结果发现在添加2%尿嘧啶的条件下，获得了高产和仅产尼可霉素Z组分的工程菌株。接着确定了摇瓶和小试（5L，20L）的发酵参数和分离纯化条件。在实验室小试数据的参照下，完成了500L发酵罐中试，并进一步优化了分离纯化条件，这为尼可霉素的工业化生产奠定了坚实的基础。

　　2.尼可霉素的定量分析

　　尼可霉素的定量检测一般采用离子对反相色谱，通过对流动相中有机系水系的比例，缓冲液pH，缓冲液浓度，离子对试剂的浓度等色谱条件的摸索，确定色谱条件为：流动相比例水/甲醇=94/6，缓冲液pH3.6，缓冲液浓度10mM，离子对试剂浓度10mM，流速1ml/min。在此条件下实现了X，Z组分色谱峰基线分离，建立了尼可霉素的离子对反相色谱的检测方法，加快了分析时间并提高检测精密度。

　　临床上常见的念珠菌及球抱子菌、皮炎芽生菌和组织胞浆菌，尼可霉素单独或与哇类药物联合用药均有良好活性，包括对单独用药具耐药的菌株，这是十分重要的。

　　据调查报告显示，尼可霉素X和Z对白色念珠菌均有高度活性，尼可霉素x的活性稍高于尼可霉素Z，MIC分别为0.125一1.0和0.25一1.0mM。但是另据报告，尼可霉素Z对白色念珠菌的MIC为1一500ug/ml，可见不同菌株对尼可霉素的敏感性有很大差别。

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