[摘要] 目的 优选卡比多巴合成过程中脱甲基反应的工艺条件，确定最佳的生产工艺。 方法 以甲基多巴为原料经甲基化、酰胺化，再经降解、脱甲基得到卡比多巴。在最后一步脱甲基反应中，采用四因素三水平的正交设计试验，以卡比多巴收得率为评价指标，优选其工艺条件。 结果 确定的脱甲基最优工艺条件是加入10倍量的浓盐酸，反应时间为3.5 h。结论 优选出的工艺条件操作简单、经济合理、便于控制，为工业化生产提供了实验依据。

　　[关键词] 卡比多巴；合成工艺；正交设计

　　[中图分类号] R971+.5[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2014）18-0058-02

　　Optimization of technological conditions for synthesis of carbidopa

　　MIN Wei1 WANG Haiping2 PAN Guangen2

　　1.Department of Pharmacy，Yuhang Hospital Affiliated Hangzhou Normal University School of Medicine，Hangzhou 311100，China； 2.Hangzhou Tiancheng Pharmaceutical Co.，Ltd，Hangzhou 311231，China

　　[Abstract] Objective Optimization the demethylation reaction conditions in the process of synthesizing carbidopa， to determine the optimal production process. Methods With methyldopa as raw material， by methylation，amidation，followed degradation，demethylation，and then to obtain carbidopa. In the last step of demethylation reaction，with carbidopa yield as the evaluation index，using four factors and three levels orthogonal design，to optimize the process conditions. Results The optimal process conditions for demethylation that is to add 10-fold amount of 36%（g/mL） hydrochloric acid， and the reaction is remained for 3.5 hours. Conclusion The optimum process is simple，economical，reasonable and convenient for controlling. This study provide experimental basis for industrial production.

　　[Key words] Carbidopa；Synthesis process；Orthogonal design

　　卡比多巴（Caibidopa），化学名为（S）-α-甲基-α-肼基-3，4-二羟基苯丙酸一水合物，在临床上作为抗震颤麻痹药，其与左旋多巴制成的复方控释制剂是治疗帕金森病的新一代药物[1-4]。

　　卡比多巴的合成方法可以1-（4-羟-3-甲氧基苯）-2丙酮或3-甲基氧基-4-羟基苯甲醛为起始原料，经过不同的反应制得[5]。近年来，有文献报道可分别以左旋多巴（L-dopa）、甲基多巴（Methyldopa）及L-α-（3，4-二甲氧苄基）-α-氨基丙腈等为起始原料合成卡比多巴[6-9]。综合了文献报道的合成方法，本文采用以左旋甲基多巴为起始原料， 经甲基化、酰胺化，得到L-α-（3，4-二甲氧基）苄基-α-脲基丙酸（HA），在次氯酸钠、氢氧化钠水溶液中，经霍夫曼（Hoffrnann）降解得到L-α-（3，4-二甲氧基）苄基-α-肼基丙酸 （ZA，以下简称肼丙酸），再经脱甲基得到卡比多巴。在肼丙酸脱甲基过程中我们采用盐酸取代传统的氢溴酸作为反应试剂，并采用四因素三水平的正交试验设计，以卡比多巴粗品的收得率为评价指标，在实验室研究基础上，对肼丙酸脱甲基过程中的反应条件进行考察，进行放大中试工艺优化。以确定最佳合成工艺。经优化后的合成工艺其生产成本大为减低（约为氢溴酸法价格的1/2），三废排放量也相对较少，处理措施也比较简单（只须加入NaOH中和即可）。合成路线如图1所示。

　　图1 合成线路

　　1 材料与仪器

　　肼丙酸来自杭州天诚药业有限公司（以自制的甲基多巴为起始原料，经甲基化、酰胺化，再经霍夫曼降解得到，为同一批医药中间体）；36%（g/mL）浓盐酸为化工级，来自杭州盛利化工有限公司；30%（g/g）氢氧化钠溶液为化工级，来自杭州绿叶化工有限公司；95%乙醇为药用级，来自浙江省食品工业总公司酒精供应站；LC-10AD型高效液相色谱仪， SPD-10A型检测器，日本岛津公司生产； RD200型十万分之一电子天平，德国赛多利斯公司生产；卡比多巴对照品，欧盟进口，符合EP标准的对照品要求；高效液相色谱用的相关试剂为色谱级，其他分析用试剂均为AR级。

　　2 方法及结果

　　2.1 实验方法

　　在20 L搪玻璃反应釜中，加入1 000 g肼丙酸及浓盐酸（按表1规定的浓度和用量），搅拌使溶， 在氮气保护下，升温至120℃保温反应（反应时间见表1规定）；减压蒸馏回收盐酸；残留物加入约5 000 mL热纯化水，搅拌溶清后，冷却至40℃以下，用30%氢氧化钠溶液调pH=6.0，冷却，结晶，离心，并用95%乙醇洗涤，得到卡比多巴粗品。